mNGS揭示肺部菌群在肺移植受者原发性移植物功能障碍中的作用

        导 读

　　近日，中日友好医院呼吸与危重症医学科与迪飞医学合作，对32例肺移植合并原发性移植物功能障碍（Primary graft dysfunction, PGD）患者支气管肺泡灌洗液行mNGS检测，探究肺部菌群在肺移植合并PGD患者中的作用。研究表明PGD 3级患者的肺部菌群存在变化，肺部菌群的失调与肺部免疫有关。该研究成果已发表在The Journal of Clinicaland.. Transplantation Research。

　　研究背景

　　肺移植（Lung transplantation, LT）是终末期肺疾病患者的最终治疗选择，原发性移植物功能障碍（PGD）是肺移植后常见并发症。

　　PGD是一种肺移植后72小时内发生的急性肺损伤的临床综合征，表现为低氧血症和胸片上的肺泡浸润。高级别的PGD与肺移植后预后较差相关。

　　肺部微生物在肺部发育、免疫以及促进或抑制肺部疾病的发展中发挥着重要作用。本研究利用mNGS技术探究PGD与患者肺部菌群的关联，并评估微生物群特征对患者早期预后的贡献。

　　研究结果

　　重度PGD改变肺部微生物组成

　　11名PGD 3级（PGD 3组）和21名PGD 0-2级（对照组）的患者被纳入研究。门水平上放线菌门、变形菌门、厚壁菌门、拟杆菌门和软壁菌门丰度最高，而在种水平，纹带棒状杆菌、粘滑罗氏菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等是最常见的物种（图1A，B）。

　　两组患者肺部的某些菌群在目、科和属水平上丰度不同（图1C-E）。

　　以上分析表明，PGD的严重程度会影响肺部微生物群的整体组成。

图1 PGD患者的肺部微生物群发生改变

　　PGD 3级患者中特定细菌类群丰度存在差异

　　使用LEfSe比较了PGD 3级患者和对照组重要类群的相对丰度，共检测到16组细菌的丰度存在显著差异（图2A）。

　　在属水平上，Modestobacter、Scardovia和新月形单胞菌属在PGD 3级患者中富集，而克雷伯菌属和口小杆菌属在对照组中富集。

　　在种水平上，Modestobacter marinus和Scardovia wiggsiae在PGD 3级患者中富集，而窦道杆菌和婴儿链球菌在对照患者中富集。进化分支图显示，Geodermatophilales目和Selenomonadales目，Geodermatophilaceae科和Selenomonadaceae科在PGD 3级患者中富集，而在对照组中Enterobacterales目，Enterobacteriaceae科和Lachnospiraceae科富集（图2B）

图2 PGD 3和对照组间丰度存在显著差异的物种

　　PGD 3级患者的α多样性与肺免疫功能改变有关

　　为了探索肺部微生物群与肺部免疫之间的关系，我们检测了所有患者支气管肺泡灌洗液中包括IL-6、IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-1β、IL-13、IL-4、IL-8、IL-10和IL-12（p70）在内的10种常见人类细胞因子。使用Spearman相关性分析发现IL-2与PGD 3组中细菌α多样性（Shannon和Simpson）呈负相关（图3A，B）。

　　肺移植患者术后早期的优势菌群(总体队列)与不同水平的肺泡细胞因子有关。鲍曼不动杆菌与IFN-γ、IL-2、IL-13和IL-12显著正相关，金黄色葡萄球菌与IFN-γ和IL-2正相关，嗜麦芽窄食单胞菌与IL-10负相关，铜绿假单胞菌与IL-1β负相关，龋齿放线菌与IL-2负相关（图3C）。

图3 PGD 3级患者肺部菌群α多样性与肺部炎症增加相关

　　肺微生物群的多样性预测肺移植受者的早期生存情况

　　在整个队列（n = 32）中，根据个体香农多样性指数百分位数将受试者分为三组。8例（25%）患者具有低多样性（指数<0.83），16例（50%）患者具有中等多样性（0.83<指数<2.37），8例（25%）患者具有高微生物多样性（指数>2.37）。

　　再使用 Kaplan-Meier 估计方法分析每组患者的 30 天总生存率。高多样性组和中多样性组的存活率为100%，低多样性组的存活率为75%（p = 0.041）。在PGD 3组中，幸存者和非幸存者之间的细菌多样性无显著差异，但非幸存者的α多样性显著低于幸存者（0.37 ± 0.46 vs 1.53 ± 1.06，p > 0.05）。

　　结 论

　　本研究发现肺部菌群改变、肺泡炎症与PGD之间存在关联，且肺部菌群的多样性或许能预测肺移植受者的早期生存率。

　　肺部菌群在PGD 3级患者的诊断和治疗中具有潜力，同时本结果支持在更大的队列中评估肺部微生物群及其免疫相互作用的预后和诊断潜力的研究。

　　该研究使用了迪飞医学mNGS检测技术。

　　参考文献：

　　Wu Y, Huang L, Li M, Cui X, Zhan Q, Wang C. The role of lun-g microbiotain. primary graft dysfunctionin. lung transplant recipients. Clin.Transplant. 2023 Dec;37(12):e15152. doi: 10.1111/ctr.15152. Epub 2023 Oct 3. PMID: 37788167.

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